Analgésicos no opiáceos

El mecanismo de acción de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) consiste en reducir la producción de prostaglandinas al inhibir la enzima ciclooxigenasa (COX), de esta forma se atenúan la reacción inflamatoria y los mecanismos iniciadores de la transmisión nociceptiva. Estos agentes también tienen efectos antinociceptivos a nivel central1 . Se conocen dos isoenzimas de la COX. La COX-1 se sintetiza en varios órganos, que incluyen la mucosa gástrica, hígado, riñones y plaquetas. La producción de prostaglandinas en estos tejidos mantiene una función adecuada en dichos órganos. La COX-2 sólo está presente en pequeñas cantidades en el adulto sano y en presencia de inflamación o daño tisular aumenta su nivel. La inhibición de la COX-2 es la que produce analgesia, mientras que la inhibición de la COX-1 determina la aparición de efectos adversos. Por ello los inhibidores selectivos de la COX-2 serían teóricamente los analgésicos y antiinflamatorios de elección. La mayoría de los AINE son más activos sobre la COX-1 que sobre la COX-2, o, en algunos casos, igual de activos. En otros AINE (nabumetona, meloxicam) esta relación se invierte por lo que son inhibidores preferenciales de la COX-2. Finalmente, y de un modo más reciente, surgen los inhibidores selectivos de la COX-2 (valdecoxib, celecoxib), que aportan una incidencia de efectos adversos (fundamentalmente hemorragia gastrointestinal) que es significativamente inferior a otros AINEs. Sin embargo, se ha podido demostrar que la enzima COX-2 también se expresa en otros tejidos, como el riñón, por lo que los efectos nocivos renales pueden presentarse, de un modo similar a otros AINE. Asimismo se ha comprobado una menor seguridad a nivel cardiovascular por lo que su uso esta muy limitado2 . En general, los AINE son fármacos con efecto terapéutico rápido que se utilizan en cuadros álgicos mediados por prostaglandinas, o sea, en situaciones de dolor agudo leve-moderado, incluido el DP, en cuyo origen existe un componente inflamatorio (Tabla 5).

Tabla 5: Características más relevantes de los analgésicos no opioides

  • Acciones analgésicas y antipiréticas, algunos tienen propiedades antiinflamatorias.
  • Mecanismo antinociceptivo a nivel periférico, también determinado efecto central.
  • Buena relación entre la dosis y la respuesta analgésica
  • Son los analgésicos de primera elección en el dolor agudo por su cómodo manejo y fácil acceso
  • Afectan escasamente la motilidad intestinal y el nivel de conciencia
  • Buen margen de seguridad. Mínimos efectos adversos a corto plazo
  • Indicaciones principales: Dolor de carácter leve-moderado preferiblemente de origen inflamatorio. Dolor postoperatorio.
  • Inconvenientes: Estrecho margen dosis eficaz-dosis techo y escasas presentaciones por vía endovenosa.

Metamizol

El metamizol es un analgésico tradicionalmente incluido dentro de los AINE, si bien carece de su mismo mecanismo de acción, ya que esté es fundamentalmente a nivel del SNC. Inhibe la COX-2, lo que implicaría a sus efectos farmacológicos, mientras que no inhibe la COX-1. Es un profármaco de la 4-metilamina-antipirina3 .

Ha demostrado ser eficaz como analgésico único en el tratamiento del DP, así como su utilización asociándolo con diferentes opiáceos en dolor moderado-severo, induciendo una reducción importante del consumo de opiáceos (sobre un 60{481ce3a77556ee0cec5fa00188afd5505139f58ee2a07c0a39299f0dfac21288} en las primeras 24 horas). Su utilización mediante sistema de PCA, demostró que el metamizol como único agente analgésico, presentó una eficacia similar a la de la morfina y la buprenorfina en el tratamiento del DP moderado-severo, con menores efectos adversos4.

En el tratamiento del dolor tras histerectomías presenta una eficacia similar a tramadol, aunque con una incidencia de efectos secundarios menor. Tras extracción del tercer molar, 2 g de metamizol fueron más efectivos que 600 mg de ibuprofeno o placebo, y comparado con dexketoprofeno 12,5 o 25 mg, metamizol 575 mg vía oral mostró un control del dolor y efectos adversos similares. También se ha utilizado en analgesia preventiva multimodal en niños durante herniorrafia inguinal a dosis de 10 mg/kg endovenoso.

El fármaco puede ser administrado mediante inyección única intravenosa lenta, en infusión IV continua o mediante sistema PCA. La dosis máxima es de 8 g en 24 horas. A pesar de la posibilidad de que este fármaco produzca agranulocitosis, su incidencia es tan baja que lo hacen más seguro que el resto de los AINE cuando consideramos el global de efectos secundarios.

Paracetamol

El paracetamol actúa fundamentalmente a nivel central, modulando la respuesta nociceptiva por los controles inhibitorios descendentes a nivel del asta posterior medular y mediante una inhibición central de la síntesis de prostaglandinas. A nivel periférico produce efectos analgésicos y antipiréticos, pero a diferencia de los AINE no posee efecto antiinflamatorio 5.

Es efectivo en el DP leve, y una revisión sistemática mostró la eficacia de la administración de dosis orales únicas asociadas o no a codeína en el control del DP. La combinación con tramadol o codeína produce un alivio adicional significativo incluso con dosis única por vía oral.

La asociación de paracetamol con otro AINE de diferente mecanismo de acción es más efectiva que el uso individual de cada fármaco, permitiendo reducir el consumo de opiáceos y mejorar la analgesia tras cirugía ginecológica. El paracetamol proporciona un ahorro de morfina superior al 45{481ce3a77556ee0cec5fa00188afd5505139f58ee2a07c0a39299f0dfac21288}, aumenta la eficacia analgésica y permite disminuir la incidencia de efectos adversos. Es por tanto, una alternativa a los AINE y un complemento de los opiáceos en el tratamiento del DP moderado-severo.

El modo de uso habitual incluye la administración lenta de 2g intravenoso cada 6 horas, aunque hay otra modalidad descrita que implica su uso con el sistema de PCA6.

Desketoprofeno

El desketoprofeno es el enantiómero activo del compuesto racémico ketoprofeno y se puede administrar por vía oral e intravenosa. Presenta una alta potencia analgésica y debido a su presentación permite la analgesia secuencial empezando por vía IV y cuando el paciente puede ingerir pasar a la vía oral. Presenta menores efectos secundarios que otros AINE. Su dosis máxima es de 150 mg/día distribuida en tres dosis. Se ha publicado su eficacia en el dolor por metástasis óseas, y cuando se le compara con ketorolaco presenta igual eficacia y menores efectos secundarios7 . Cuando se administra por vía IV en el postoperatorio su T. máx es de 20 minutos. No presenta efectos acumulativos y es compatible con la mayoría de las soluciones endovenosas. En nuestra experiencia con más de 6.000 pacientes, en dosis de 25 y 50 mg, demostró una eficacia similar a ketorolaco y diclofenaco, una mayor rapidez de acción, menores efectos adversos y un potente efecto ahorrador de morfina.

Ketorolaco

AINE con potente actividad analgésica y menor antiinflamatoria y antitérmica, su acción analgésica la ejerce a nivel periférico. Se metaboliza por hidroxilación y conjugación, metabolito con un 20{481ce3a77556ee0cec5fa00188afd5505139f58ee2a07c0a39299f0dfac21288} de actividad analgésica y un 10{481ce3a77556ee0cec5fa00188afd5505139f58ee2a07c0a39299f0dfac21288} del fármaco, es excretado en la orina sin modificarse8.

Estudios restrospectivos pusieron de relieve que el riesgo total de efectos secundarios gastrointestinales o de hemorragia con ketorolaco fue ligeramente superior al de otros AINE. Los riesgos se elevan en ancianos, con el uso de dosis altas o durante más de 5 días. En general, los efectos adversos son similares a otros AINE (Tablas 7 y 8), de modo que observando las indicaciones autorizadas de la Unión Europea, este agente puede considerarse seguro9 . La infiltración de la herida quirúrgica con anestésico local y 60 mg de ketorolaco incrementa la analgesia tras herniorrafia10 , y tras hemorroidectomía, 30 mg de ketorolaco intraesfinteriano disminuye la intensidad del DP27 . En anestesia regional intravenosa, la asociación de 20 mg de ketorolaco a la lidocaina proporciona adecuada analgesia postoperatoria, 5 mg de ketorolaco son adecuados por vía intraarticular en la artroscopia de rodilla11.

Su utilización junto a tramadol en PCA en el tratamiento del DP tras cirugía abdominal permitió disminuir la dosis total de tramadol, producir una adecuada analgesia y una disminución de los efectos adversos12 .

Su eficacia analgésica es similar a la de metamizol en el tratamiento del DP, si bien la incidencia de hemorragia postoperatoria es superior con ketorolaco13 .

Diclofenaco

El diclofenaco es un derivado del ácido fenilacético con elevada potencia analgésica, antiinflamatoria y antitérmica, y es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. Sufre metabolismo de primer paso hepático y un 60{481ce3a77556ee0cec5fa00188afd5505139f58ee2a07c0a39299f0dfac21288} del fármaco llega intacto a la circulación sistémica. Su vida media plasmática se sitúa en 2 horas y en pacientes con insuficiencia renal se puede incrementar hasta 4 veces, en cambio, su farmacocinética no se altera en pacientes con enfermedad crónica hepática. Su tolerancia es similar a la otros AINE. La dosis recomendada es de 75 mg vía parenteral cada 12 horas. Su eficacia en el DP es equiparable a la proporcionada por ketorolaco14.

Clonixinato de lisina

El clonixinato de lisina ha demostrado eficacia analgesia y antiinflamatoria en cuadros de dolor agudo y postoperatorio por vía parenteral, oral y rectal. Comparado frente a ketorolaco y tramadol tras cirugía biliar con sistema de PCA se evidenció que la analgesia fue similar en los tres grupos de estudio. Las dosis inicial de clonixinato de lisina fue de 200 mg endovenoso seguido de infusión continua de 16,6 mg/h y bolos de PCA de 8,3 mg/30 minutos.15 16

Indometacina

La indometacina es un derivado ácido con potente actividad analgésica y antiinflamatoria. Es metabolizado en el hígado y riñones. Ha sido utilizado ampliamente en las enfermedades reumáticas. Presenta similar potencia que otros AINE en el tratamiento del dolor traumático, si bien sus efectos adversos gastrointestinales son más elevados. Se ha evaluado como adyuvante en analgesia postoperatoria, su administración rectal produce analgesia y una reducción en el uso de opiáceos en un 40{481ce3a77556ee0cec5fa00188afd5505139f58ee2a07c0a39299f0dfac21288}, presentando un efecto sinérgico con los opiáceos. Generalmente se administra vía IV o rectal en el tratamiento del DP.

Ibuprofeno

El ibuprofeno presenta propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Su absorción por vía oral es rápida (menos de 1 hora), su unión con arginina lo hace aún más rápido (20 minutos). Se administra en dosis de 400-600 mg cada 8-6 horas via oral. Aunque sus efectos secundarios son similares al resto de los AINE, las reacciones adversas graves son menores. Indicado en el tratamiento del DP leve-moderado y en el dolor de componente espasmódico17,18 .

Celecoxib

El celecoxib es el primer inhibidor selectivo de la COX-2 con propiedades analgésicas y antiinflamatorias sin interferir con la función plaquetaria. Celecoxib presenta una eficacia similar a naproxeno o diclofenaco pero con menores efectos secundarios, sobre todo gastrointestinales. Es útil para el DP leve-moderado en pacientes que puedan utilizar la vía oral1 18.

Tabla 6: IC50 de AINE y selectividad COX-2

La vida media plasmática de valdecoxib es de 8 horas, su pico plasmático se consigue a los 30 minutos de la administración IV y entre 1-2 horas de la administración IM. Se une a proteínas plasmáticas en un 98{481ce3a77556ee0cec5fa00188afd5505139f58ee2a07c0a39299f0dfac21288} y un 10{481ce3a77556ee0cec5fa00188afd5505139f58ee2a07c0a39299f0dfac21288} se elimina sin metabolizar fundamentalmente por vía urinaria. Uno de sus metabolitos, es también un potente inhibidor de la COX-2. Su eliminación es unas 10 veces más lenta que la del valdecoxib.

Con respecto a otros AINE, parecoxib incluso en dosis máximas terapéuticas de 40 mg/12 horas, no induce efecto sobre la función plaquetaria ni toxicidad gastrointestinal elevada. Existen evidencias sustanciales de su efectividad analgésica en múltiples modelos de DP y además ha mostrado capacidad para el ahorro de opiáceos.

La posología recomendada actualmente es una dosis inicial de 40 mg seguida de 20 mg cada 6-12 horas, según necesidades, hasta un máximo de 80 mg. El parecoxib es un fármaco que representa una mejoría gracias a su perfil de seguridad, consiguiendo una efectividad analgésica similar a los AINE clásicos. Los problemas cardiovasculares no se presentan dado la corta duración del tratamiento18

En resumen, la correcta elección de un AINE implica conocer los factores de riesgo del paciente que pudieran favorecer la aparición de efectos adversos en el mismo (Tablas 7 y 8).

Tabla 7: Factores de riesgo de presentar hemorragia digestiva asociado al consumo de AINE

  • Edad mayor de 65 años
  • Historia de enfermedad ulcerosa péptica
  • Tratamiento concomitante con esteroides o anticoagulantes
  • Dosis elevadas de AINE o combinación de AINE entre si o con dosis bajas
    de ácido acetilsalicílico.
  • Fumadores y bebedores de alcohol
  • Enfermedad cardiovascular

Tabla 8: Efectos adversos de los AINE

Gastrointestinal: Ulcus péptico, dispepsia, hemorragia digestiva.
Hematológico: Anemia hemolítica, agranulocitosis, alteración de la agregación plaquetaria, aumento del tiempo de sangría.
Renal: Insuficiencia renal, HTA.
Hepático: hepatopatía, aumento de las transaminasas.
Hipersensibilidad: Rinitis, broncoespasmo, angioedema, precaución en pacientes con poliposis nasal.
SNC: Vértigo, cefaleas.

 

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